近日，美国MD安德森癌症中心的gamboyi研究小组及其合作者在《自然细胞生物学》、《磷酸戊糖途径依赖性的循环转运体调节》和《二硫化物应激》上发表了一篇论文，揭示了癌症中的一种靶向性金属脆弱性，发现半胱氨酸减少为半胱氨酸细胞通过胱氨酸转运体SLC7A11需要大量还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH。 　　然而，细胞内NADPH主要来源于葡萄糖代谢途径，即戊糖磷酸途径，对葡萄糖供应具有高度依赖性。在缺乏葡萄糖的情况下，SLC7A11在癌细胞中的高表达将导致胱氨酸等二硫化物的明显积累，氧化还原系统的崩溃，细胞迅速死亡。
　　首先，研究人员进行了非靶向代谢组学分析，发现SLC7A11的过度表达确实增加了细胞内半胱氨酸水平，但令人惊讶的是，最明显的代谢产物之一是PPP代谢物6-磷酸葡萄糖酸盐(6PG)，其他PPP代谢物和6PG相关代谢物也相应增加。
　　后续碳13(13C)或氘(2H)标记的葡萄糖同位素示踪实验进一步证实，SLC7A11的高表达导致细胞内戊糖磷酸途径流量和NADPH增加，即葡萄糖代谢途径向戊糖磷酸途径转移。
　　出国看病服务机构携康国际了解到，基于TCGA分析和不同癌细胞的Western blotting，SLC7A11基因表达与肺癌、肾癌、肝癌等人类肿瘤组织中磷酸戊糖途径基因(G6PD、PGD、TKT、taldo1等)呈正相关。SLC7A11和PPP基因高表达的肿瘤预后较差。
　　那么SLC7A11与PPP之间的代谢联系的机制和生理意义又是什么呢?已知 PPP的一项主要功能是产生胞质NADPH，它提供还原能力来支持还原性生物合成反应并维持细胞氧化还原稳态(正常细胞内是高度还原态).
　　进一步的研究发现，SLC7A11的过度表达消耗了葡萄糖饥饿下细胞内大量的NADPH和胱氨酸积累。然而，在葡萄糖充足的条件下，SLC7A11的过度表达对细胞内半胱氨酸水平没有显著影响，但半胱氨酸水平显著升高，表明一旦细胞通过SLC7A11导入，半胱氨酸将迅速还原为半胱氨酸。因此，可以推断，半胱氨酸还原为半胱氨酸将消耗大量降低的NADPH。
　　进一步分析表明，在葡萄糖缺乏的情况下，除了二硫半胱氨酸的积累外，其他二硫也会在SLC7A11过度表达的细胞中积累，如γ-谷氨酰半胱氨酸和谷胱甘肽半胱氨酸，以及氧化谷胱甘肽GSSG和GSSG/GSH比值和活性氧水平显著升高，导致细胞迅速死亡。
　　为了进一步验证这一假设，在接下来的实验中，与无葡萄糖培养引起的细胞死亡(葡萄糖饥饿-GLC)相比，同时去除胱氨酸(无葡萄糖和无胱氨酸-GLC胱氨酸)意外地完全逆转了癌细胞的应力积累和细胞死亡具有高表达的SLC7A11。
　　此外，研究人员还可以通过提供额外的NADPH(2-脱氧-D-葡萄糖2DG，葡萄糖类似物，进入细胞后不能进行糖酵解，但可以执行之前的PPP步骤来提供NADPH)或使用二硫化物还原剂(β-巯基乙醇，三(2-羧乙基)膦TCEP)和二硫化物交换剂(乙酰半胱氨酸NAC、青霉胺)可以恢复葡萄糖饥饿引起的细胞应激和死亡。
　　一般来说，葡萄糖缺乏引起的高SLC7A11癌细胞中NADPH的急剧消耗和二硫化物的积累可能是导致细胞死亡的关键因素。
　　然后，研究人员发现SLC7A11过表达的癌细胞对葡萄糖转运蛋白glut抑制剂bay-876(拜耳公司开发的GLUT1抑制剂)和kl-11743(纽约卡德曼公司开发的未发表的GLUT1/3抑制剂)特别敏感。KL-11743不仅能体外诱导高SLC7A11癌细胞死亡(模拟葡萄糖饥饿)，还能抑制细胞成瘤的生长.
　　此外，据出国看病服务机构携康国际了解，肺癌患者的移植瘤(PDX)也证实kl-11743能显著抑制肺癌的生长，SLC7A11表达较高。由于glut基因在大多数肿瘤细胞中表达上调，SLC7A11的高表达可能是未来肿瘤治疗中glut抑制剂治疗的筛选标志。